В середине XVIII века здесь проходила Охтенская першпектива. Она начиналась от Большой Невки, доходила до Невы и переходила в дорогу в Охтинское предместье. Позже большую часть магистрали упразднили, и от нее остался лишь небольшой отрезок от Компанейской улицы (улица Академика Лебедева) до Сампсониевского (ныне Большого Сампсониевского) проспекта.
В 1798 году этот отрезок получил название Офицерская улица. В городе, где половину населения составляли военные, в каждом районе были офицерские казармы и своя Офицерская улица.Однако Офицерская улица на Выборгской стороне именовалась так не по казармам, а по офицерским корпусам Военно-сухопутного госпиталя (позже вошедшего в состав Военно-медицинской академии), которые занимали всю левую сторону улицы.
Поскольку, как уже говорилось, Офицерских улиц в Петербурге было много, 7 марта 1858 года эта улица стала Самарской. Тогда несколько улиц Выборгской стороны получили названия по городам Поволжья; сейчас из них существуют Саратовская и Астраханская.
А 17 декабря 1898 года Самарская улица стала Боткинской, одновременно с переименованием части Арсенальной набережной в Пироговскую. Так за день до столетия Военно-медицинской академии увековечили память о двух самых выдающихся ее врачах.
Сергей Петрович Боткин (1832–1889) проработал в академии более тридцати лет, с 1861 года был ее профессором. Дважды как врач побывал на войне – в 1855 году в Севастополе и в 1877 году на Балканах. Первым в России создал экспериментальную лабораторию, где изучал действие лекарств. Был одним из основателей теории о значении нервной системы в физиологических процессах, позже развитой его учеником И. П. Павловым. Установил инфекционный характер вирусного гепатита, который с тех пор иногда так и называют – болезнью Боткина, разработал диагностику и лечение блуждающей почки. В 1861 году открыл первую в мире бесплатную амбулаторию, а в 1880 году добился строительства бесплатной больницы, ныне носящей его имя. Участвовал в организации женских врачебных курсов, ввел институт санитарных врачей, в 1886 году предложил конкретные меры по улучшению санитарного состояния городов в России.
При реконструкции района Финляндского вокзала в середине 1950-х годов к Боткинской улице присоединили участок от площади Ленина до улицы Академика Лебедева, ранее в проектной документации некоторое время называвшийся Боткинской прорезкой. Сейчас Боткинская улица идет от площади Ленина до Большого Сампсониевского проспекта.